關(guān)鍵詞：皮膚S9；SD大鼠皮膚S9；細(xì)胞色素P450；UDP-葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶；Skin S9 Fraction；SD rat skin S9 fraction；Cytochrome P450，CYP450；UGT

傳統(tǒng)藥代動(dòng)力學(xué)研究高度聚焦于肝臟的“首過效應(yīng)"，卻普遍忽視了藥物在應(yīng)用局部所面臨的“第一戰(zhàn)場(chǎng)"——皮膚。事實(shí)上，皮膚遠(yuǎn)非一層惰性屏障，而是一個(gè)具有顯著代謝活性的外周器官。其核心的皮膚S9（Skin S9 Fraction）組分，富含細(xì)胞色素P450（CYP450）和UDP-葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶（UGT）等關(guān)鍵代謝酶。 這套系統(tǒng)能高效催化藥物的代謝，既可將無(wú)活性的前藥轉(zhuǎn)化為有效形式，也能將活性藥物迅速降解失活，甚至將某些物質(zhì)激活為致敏或毒性成分。因此，透徹理解皮膚S9的功能，是突破經(jīng)皮給藥瓶頸、精準(zhǔn)預(yù)測(cè)藥物臨床療效與安全性、實(shí)現(xiàn)理性藥物設(shè)計(jì)的一環(huán)。IPHASE提供的國(guó)內(nèi)-首-家SD大鼠皮膚S9（SD rat skin S9 fraction）就為經(jīng)皮給藥類客戶提供了一個(gè)合適的體外研究模型！

在藥物研發(fā)領(lǐng)域，皮膚的重要性首先體現(xiàn)在其作為給藥途徑和代謝屏障的關(guān)鍵角色。它遠(yuǎn)非一層被動(dòng)的物理屏障，而是一個(gè)由多種細(xì)胞和酶組成的復(fù)雜、活躍的界面。開發(fā)經(jīng)皮給藥系統(tǒng)（如止痛貼劑、激素貼片）或局部治療藥物（如治療濕疹的藥膏）時(shí)，研究人員必須深入研究藥物的透皮吸收率、在皮膚各層的分布情況以及如何克服角質(zhì)層的屏障作用。這直接關(guān)系到藥物的生物利用度和最終療效。理解皮膚的滲透性成為了設(shè)計(jì)高效、安全外用制劑的理論基礎(chǔ)，其目標(biāo)是讓藥物以可控的速率到達(dá)靶點(diǎn)，同時(shí)最小化全身性的副作用。

此外，皮膚本身也是一個(gè)重要的代謝器官，這對(duì)藥物的有效性和安全性評(píng)估至關(guān)重要。皮膚細(xì)胞中富含諸如細(xì)胞色素P450（CYP450）酶和UDP-葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶（UGT）等多種代謝酶。這些酶能顯著影響外用藥物的命運(yùn)：它們可以將前藥轉(zhuǎn)化為有活性的形式，從而起效；也可以將活性藥物迅速降解失活，導(dǎo)致治療失敗。更關(guān)鍵的是，它們還能將某些無(wú)害的物質(zhì)代謝活化成具有毒性或致敏性的化合物，這是評(píng)估藥物及化妝品安全性的核心環(huán)節(jié)。因此，在藥物開發(fā)的早期階段，研究化合物與皮膚酶的相互作用，對(duì)于預(yù)測(cè)其局部療效、潛在刺激性或過敏反應(yīng)極為重要，是確保用藥安全的一步。

圖片來源：網(wǎng)絡(luò)

SD大鼠（Sprague-Dawley rat）在藥物代謝研究中扮演著不可替代的關(guān)鍵角色，是藥物進(jìn)入臨床前研究的“金標(biāo)準(zhǔn)"模型之一。其重要性首先體現(xiàn)在其與人類在核心生理功能上的相似性。作為一種哺乳動(dòng)物，SD大鼠擁有與人類類似的藥物代謝器官（如肝臟、腸道）和重要的代謝酶系統(tǒng)，特別是細(xì)胞色素P450超家族。通過SD大鼠實(shí)驗(yàn)，研究人員能夠高效地獲取關(guān)于候選化合物的關(guān)鍵藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)，包括口服吸收率、生物利用度、半衰期、代謝速率以及組織分布情況。這些數(shù)據(jù)為預(yù)測(cè)藥物在人體內(nèi)的行為提供了至關(guān)重要的初步依據(jù)，是決定一個(gè)候選藥物能否繼續(xù)向下游開發(fā)的核心決策基礎(chǔ)。

此外，SD大鼠的優(yōu)勢(shì)還在于其遺傳背景清晰、繁殖能力強(qiáng)、體型適中便于操作，這些特點(diǎn)使其成為了高度標(biāo)準(zhǔn)化的實(shí)驗(yàn)工具。這種標(biāo)準(zhǔn)化極大保證了實(shí)驗(yàn)結(jié)果的可靠性和可重復(fù)性，便于在不同實(shí)驗(yàn)室和研究之間進(jìn)行數(shù)據(jù)比較與整合。因此，從早期的藥物篩選、代謝產(chǎn)物鑒定、到藥物相互作用及毒理學(xué)研究，SD大鼠模型貫穿了整個(gè)臨床前藥物研發(fā)流程，為評(píng)估藥物的有效性與安全性、降低臨床開發(fā)風(fēng)險(xiǎn)提供實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)。

因此，IPHASE作為體外研究生物試劑引-領(lǐng)者，結(jié)合皮膚S9及SD大鼠的重要性，研發(fā)、生產(chǎn)了國(guó)內(nèi)-首-家SD大鼠皮膚S9（SD rat skin S9 fraction）。作為體外實(shí)驗(yàn)的核心試劑，高效模擬了SD大鼠皮膚組織中完整的酶代謝系統(tǒng)（包括CYP450、UGT等）。通過使用SD大鼠皮膚S9，研究人員能夠在早期快速評(píng)估經(jīng)皮給藥或局部外用藥物的代謝穩(wěn)定性、識(shí)別活性或毒性代謝產(chǎn)物，并研究皮膚介導(dǎo)的藥物-藥物相互作用。這一模型不僅避免了體內(nèi)實(shí)驗(yàn)的復(fù)雜性，還為理解藥物在皮膚層面的首過代謝機(jī)制提供了關(guān)鍵數(shù)據(jù)，顯著優(yōu)化了外用制劑的設(shè)計(jì)與安全性評(píng)價(jià)策略。

此外，為驗(yàn)證SD大鼠皮膚S9的活性，IPHASE技術(shù)人員以羧酸酯酶活性為代表，將終濃度為750uM的6α-甲基強(qiáng)的松龍21-半琥珀酸酯和0.15mg/ml的皮膚S9在相應(yīng)輔因子條件下進(jìn)行共孵育，10min后通過測(cè)量其水解化的產(chǎn)物6α-甲基強(qiáng)的松龍21-半琥珀酸酯的生成速率來反應(yīng)酶活，發(fā)現(xiàn)SD大鼠皮膚S9的酶活性符合客戶要求，說明IPHASE國(guó)內(nèi)-首-家S大鼠皮膚S9（SD rat skin S9 fraction）研發(fā)成功！